Ukmergės kraštotyros muziejus įkurtas 1944 m. Jo įkūrimo iniciatoriai – dailininkai Petras ir Domicelė Tarabildos, pradėję formuoti muziejaus rinkinius beveik nuo nulio. Muziejus iškilmingai atidarytas 1944 m. gegužės 6 d. Tuo metu jis veikė keturiuose kambariuose, turėjo meno ir istorijos skyrius, o fonduose buvo sukaupta apie 3500 eksponatų.

Antrojo pasaulinio karo pabaiga muziejui buvo itin sudėtinga – dėl karo suirutės ir sovietinės valdžios požiūrio į muziejines vertybes iki 1946 m. buvo prarasta didžioji dalis eksponatų, o muziejaus įkūrėjai Tarabildos buvo priversti išvykti. Nepaisant to, muziejaus veikla buvo tęsiama.

Naujas muziejaus raidos etapas prasidėjo 1956–1957 m., kai čia pradėjo dirbti Elena Kazėnienė. Daugiau dėmesio imta skirti eksponatų rinkimui ir dokumentavimui, parodoms, ekskursijoms, paskaitoms ir muziejaus veiklos viešinimui. Augant rinkiniams ir darbuotojų skaičiui, plėtėsi ir muziejaus veikla.

1975 m. muziejus buvo perkeltas į pastatą Kęstučio aikštėje, kuriame įrengtos naujos ekspozicijos. Vėliau muziejininkai aktyviai rengė ekspedicijas, kilnojamąsias parodas, paskaitas ir kaupė muziejines vertybes. Atkūrus Lietuvos nepriklausomybę, daugiau dėmesio pradėta skirti iki tol mažai nagrinėtoms temoms – rezistencijai, tremčiai ir tarpukario laikotarpiui.

Nuo 2000-ųjų muziejus aktyviai dalyvauja projektuose, skirtuose muziejinei veiklai ir ekspozicijoms atnaujinti, o nuo 2010 m. vykdomas eksponatų skaitmeninimas.

2016 m. Ukmergės kraštotyros muziejus persikėlė į dabartines patalpas Kęstučio a. 9. 2021 m. baigti nuolatinių ekspozicijų atnaujinimo darbai. Šiandien muziejuje galima susipažinti su Ukmergės krašto istorija nuo seniausių laikų iki XX a., apžiūrėti muziejaus rinkinių eksponatus ir kintančias parodas.